Retard des tests Covid-19: l’ombre des conflits d’intérêts

Quand commence le confinement de Covid-19, Marie-Claude Potier, directrice de recherche au CNRS, s’étonne d’entendre que la France manque de tests. « Notre laboratoire de PCR était vide alors qu’il y avait plein de bonnes volontés », raconte cette chercheuse de l’Institut du cerveau qui a mis au point avec son équipe un test salivaire pour le Covid-19 (lire l’article de Rozenn Le Saint et Caroline Coq-Chodorge ici).

Les premiers résultats sont bons et Marie-Claude Potier, qui a déjà réalisé plus d’une centaine de tests, contacte le Centre national de référence (CNR), lequel, au sein de l’Institut Pasteur, est chargé d’évaluer les tests existants. « Le moins qu’on puisse dire, c’est qu’ils n’ont pas été très coopératifs », raconte-t-elle, décrivant comme nombre de chercheurs interrogés ces dernières semaines un organisme complètement dépassé, croulant sous les demandes d’évaluations et ne pouvant les réaliser qu’au compte-gouttes. « Il y a un goulet d’étranglement au CNR », soupire-t-elle, regrettant un processus d’évaluation des tests très peu performant et qui continue de peser lourd dans le retard français sur le sujet.

Mi-mars, une trentaine de tests RT-PCR sont référencés à l’OMS, mais la France n’en recommande qu’une quinzaine et, sur la soixantaine de tests sérologiques référencés par l’organisation mondiale, Paris n’en référence aucun. « Ce qui est aberrant, c’est de prendre le même petit labo avec une dizaine de personnes pour faire ces évaluations. Le problème avec le discours guerrier, c’est que ces gens ont l’impression d’être des héros, alors que c’est juste complètement dysfonctionnel », s’agace une chercheuse dont le laboratoire a, pour l’instant sans succès, tenté de faire évaluer son test PCR par le CNR à Pasteur.

Site de l'Institut Pasteur. © DR

Sur le terrain, un soupçon s’est installé : comment sont choisis les tests à évaluer en priorité, pourquoi certains semblent écartés d’emblée ? « Comme le système manque de transparence, on finit par appeler les gens qu’on connaît, par essayer de faire marcher notre réseau pour que notre test soit évalué », admet un responsable de laboratoire.

Un de ses homologues en Suisse nous raconte la croix et la bannière pour obtenir ne serait-ce que quelques informations sur la procédure à suivre pour faire évaluer son test sérologique, qui bénéficie pourtant de toutes les validations scientifiques dans son pays. « Mon test a été évalué en Suisse. Il a le marquage CE et je peux le commercialiser, mais en France tous mes interlocuteurs me demandent si mon test a l’homologation du CNR », raconte-t-il.

En réalité, le CNR ne délivre pas d’homologation mais produit une évaluation scientifique qui permet à la Haute Autorité de santé (HAS) d’émettre ses recommandations. « Lorsque j’ai réussi à joindre un responsable du CNR, je me suis retrouvé face à un mur. Cette personne a refusé de m’expliquer quoi que ce soit et m’a sèchement demandé d’envoyer un e-mail. Il faudra des semaines pour que j’obtienne une réponse simplement sur la démarche à suivre », explique ce dirigeant de laboratoire, qui s’étonne que mi-mai la HAS n’ait toujours pas rendu publique la liste des tests qu’elle recommande[La publication de cette liste relève en réalité du gouvernement, ndlr]. « Pour l’instant, l’accès du marché français est bloqué. Le problème, c’est que, vu la demande, dans deux semaines il sera sans doute trop tard et on ne pourra plus fournir la France », ajoute-t-il, se disant particulièrement étonné que l’organisme chargé d’évaluer les tests soit à Pasteur. « Pasteur développe ses propres tests sérologiques : comment peuvent-ils, en même temps, évaluer les autres qui sont, de fait, leurs concurrents ? », s’inquiète-t-il.

Ce grief, de nombreux chercheurs, biologistes, interrogés ces dernières semaines, l’ont également formulé, pointant le rôle ambigu de l’Institut dans le processus de validation des tests Covid-19. « Ils sont complètement juge et partie dans le processus puisqu’ils évaluent des tests tout en développant les leurs de leur côté », indique une chercheuse qui travaille pour un laboratoire américain. « C’est une position compliquée », concède prudemment un médecin de l’AP-HP qui rappelle que Pasteur souffre peut-être du souvenir douloureux de la guerre des tests du VIH au milieu des années 1980.

Dans le monde médical, chacun a gardé en mémoire l’épisode tragique de l’année 1985 où, alors que débutait l’épidémie du sida, la France avait sciemment attendu de longs mois que les tests de Pasteur soient prêts, en refusant d’utiliser le concurrent américain Abbot, déjà disponible. L’organisme chargé de l’évaluation des tests à l’époque, le Laboratoire national de santé (LNS), avait fait traîner le dossier Abbot. Lors du procès du sang contaminé, les responsables du LNS reconnaîtront en avoir bloqué l’évaluation pour que celui de Pasteur soit prêt. Une décision qui entraînera la contamination de centaines de personnes transfusées. 

Interrogé sur la position délicate de l’institution potentiellement juge et partie dans l’évaluation des tests Covid-19, Pasteur ayant développé quatre tests virologiques, Christophe d’Enfert, le directeur scientifique de l’Institut, répond que « la plupart des tests de sérologie qu[’il] développe sont à usage de recherche uniquement ». Comme à Crépy-en-Valois, précise-t-il, où l’Institut Pasteur a mené fin mars une enquête épidémiologique auprès des personnels et des élèves d’un lycée de cette commune de l’Oise, fortement touché par le Covid-19. Trois tests sérologiques de l’Institut ont été utilisés pour cette enquête à laquelle a participé Sylvie Van der Werf, la responsable du CNR des virus des infections respiratoires chargé d’évaluer les tests Covid-19.

Pour autant, l’intérêt financier de Pasteur vis-à-vis des tests Covid-19 – au-delà de l’intérêt pour le rayonnement scientifique de l’institution – existe bel et bien, Christophe d’Enfert le reconnaît. « Si un industriel était intéressé, on dépose le brevet et il paie une licence. Il paiera des royalties en fonction de l’utilisation du brevet », affirme-t-il. Pour autant, précise-t-il, « l’industriel devra faire évaluer son test comme les autres, même s’il utilise notre brevet. Il ne sera pas affranchi de l’évaluation ». Une évaluation réalisée par le CNR, mandaté par Santé publique France mais « hébergé » par l’Institut Pasteur et dirigé par Sylvie van der Werf, chercheuse à l’Institut Pasteur.

Pasteur pourrait-il évaluer ses propres tests ? « Nous avons un laboratoire associé à Lyon, dirigé par Bruno Lina. Dans ce cas, le rapport d’évaluation serait préparé par l’équipe de Lyon, qui n’a pas de lien de subordination avec l’Institut Pasteur. Cela évite, à mon avis, le conflit d’intérêts », avance Christophe d’Enfert, qui parle néanmoins de « l’antenne lyonnaise » du CNR parisien. Le responsable du laboratoire lyonnais Bruno Lina tient à préciser que « le CNR de Lyon est totalement indépendant de l’Institut Pasteur ». « Il ne s’agit pas d’une antenne mais du laboratoire chargé du sud de la France, alors que Pasteur est chargé du Nord. Nous sommes le CNR-Labo associé, Pasteur est le CNR-Labo coordonnateur », détaille-t-il en soulignant que son financement est totalement indépendant de Pasteur.

Pour beaucoup d’acteurs du dépistage, les blocages constatés au niveau de l’évaluation des tests sérologiques sont pourtant difficilement compréhensibles. Une chercheuse française d’un laboratoire américain qui n’a pas réussi, pour l’instant, à attirer l’attention du CNR sur son test s’agace. « L’Institut Pasteur développe des tests sérologiques Elisa et, bizarrement, le CNR à Pasteur n’avait testé aucun des 60 kits sérologiques certifiés CE-IVD mi-mars…, alors qu’ils étaient disponibles sur le marché. » 

« Lorsqu’on est expert, on a forcément des liens d’intérêts »

Parmi la masse de dossiers reçus par le CNR, comment se fait le tri ? Sur quels critères ? Comment l’Institut Pasteur gère-t-il, par ailleurs, ses liens avec les grands laboratoires qui le financent au travers de contrats de recherche et dont certains sont des acteurs majeurs du dépistage ? Alors que Roche a financé un contrat de recherche de 4,5 millions d’euros à Pasteur sur la période du 1^er janvier 2019 au 31 mars 2020, selon les déclarations faites sur le site transparencesante.gouv, comment éviter un conflit d’intérêts puisque Roche a développé son propre test sérologique pour le Covid-19 ? Quid pour le laboratoire BioMérieux, qui finance également l’Institut Pasteur et lance aussi sur le marché deux tests sérologiques ?

Comment s’assurer que les évaluations du CNR de l’Institut Pasteur ne soient pas influencées par ses financeurs ? « L’Institut Pasteur a des partenariats collaboratifs avec les sociétés Roche et BioMérieux. Nous avons bien sûr anticipé et pris en compte la question des liens d’intérêts et des conflits d’intérêts que ces partenariats peuvent engendrer, et décidé de mettre en place avec les pouvoirs publics un comité de priorisation des évaluations pour traiter de façon objective et conformément aux priorités de santé publique fixées par les autorités de santé les demandes formulées par les fabricants. De la même façon, il a été décidé que les demandes d’évaluation des laboratoires (ou partenaires) de l’Institut Pasteur seraient traitées par le CNR-Laboratoire associé des Hospices civils de Lyon. Conformément à ces principes, les tests proposés par les laboratoires Roche et BioMérieux ont été évalués par le CNR-Laboratoire associé des Hospices civils de Lyon », répond par e-mail l’Institut Pasteur.

Prélèvement à l'hôpital de Pau. © Quentin Top/Hans Lucas © Quentin Top/Hans Lucas

Mais, encore une fois, comment sont classés les dossiers qui s’empilent au CNR ? « Il y a une cellule sérologie interministérielle qui regarde l’ensemble des acteurs et définit les priorités pour l’évaluation. Il y a cinquante tests qu’il faut évaluer. Cette cellule décide les dix qui devront être évalués en priorité », précise le directeur scientifique de l’Institut Pasteur. Malgré nos demandes répétées, ni le ministère de la santé ni celui de l’enseignement supérieur de la recherche et de l’innovation n’ont répondu à nos questions sur la composition de cette cellule tests sérologiques dont on comprend donc qu’elle a été mise en place avec l’Institut Pasteur.

Dans le Care, le comité analyse, recherche et expertise, installé par Emmanuel Macron le 24 mars pour « conseiller le gouvernement pour ce qui concerne les programmes et la doctrine relatifs aux traitements, aux tests », siègent par exemple deux scientifiques directement impliqués dans le développement de tests Covid-19. « Présidé par Françoise Barré-Sinoussi, virologiste à l’Institut Pasteur/Inserm, Prix Nobel 2008 de médecine et découvreuse du virus du sida, le Care reçoit des demandes du gouvernement et propose rapidement un avis. Il analyse la pertinence des nombreuses propositions scientifiques, technologiques et thérapeutiques innovantes remontant d’une grande diversité d’acteurs, scientifiques, laboratoires de recherche, entreprises, biotechs… », précise le document de présentation du comité.  

Au-delà de la présidence assurée par l’éminente chercheuse de l’Institut Pasteur, comment garantir l’indépendance de membres intéressés par le développement de certains tests ? Comment prévenir les conflits d’intérêts lorsqu’il s’agit de définir une stratégie de dépistage, de se prononcer sur telle ou telle méthode de tests ?

Grande « success story » des tests à la française, le cas de « la petite entreprise bretonne » NG Biotech, qui a mis au point un test sérologique Covid-19 rapide, soulève à cet égard bien des questions.

La PME spécialisée dans le diagnostic a obtenu un million d’euros dans le cadre de l’appel à projets de la Direction générale de l’armement, qui a mis sur la table au début de la crise sanitaire dix millions pour tout projet de « solutions innovantes pour lutter contre le Covid-19 ». Son projet a été le premier sélectionné par l’Agence de l'innovation de défense, parmi les 800 propositions reçues entre le 15 et le 30 mars.

Alors que NG Biotech ne comptait que 34 salariés jusqu’à aujourd’hui, elle prévoit l’embauche de 180 personnes dans les prochaines semaines pour pouvoir produire prochainement trois à quatre millions de tests par mois. Elle vient aussi de se doter d’un centre de fabrication.

Dans ce contexte, la situation de Christophe Junot, l’un des douze membres du Care, a soulevé chez les concurrents de NG Biotech quelques interrogations. Comme il le mentionne dans sa déclaration publique d’intérêts, ce chercheur au CEA est en effet le supérieur hiérarchique de l’équipe du CEA qui développe avec la petite entreprise bretonne NG Biotech son test de sérologie.

Interrogé par Mediapart sur le potentiel conflit d’intérêts au sein du Care, il estime ne pas être concerné. « Je dirige un département au CEA où deux de mes équipes travaillent à la mise en place de tests rapides avec NG Biotech. Nous travaillons depuis cinq ans avec eux, notamment sur un test sur l’antibiorésistance. La question du conflit d’intérêts, je comprends qu’elle se pose de l’extérieur mais par rapport à nos missions au sein du Care, je ne le comprends pas. Nous sommes là en tant que consultants auprès du gouvernement et on ne recommande jamais tel ou tel laboratoire. On ne rentre pas dans la sélection des tests et des achats », détaille-t-il, précisant que la stratégie en matière de tests est définie à la HAS. Pour autant, si jamais une décision devait concerner une équipe du CEA, « je serais amené à me déporter », ajoute-t-il, précisant que « lorsqu’on est expert, on a forcément des liens d’intérêts ».

L’implication du chercheur Franck Molina, membre du Care, dans le développement de tests salivaires soulève d’inévitables questions. Au sein d’un consortium public-privé réunissant le laboratoire Sys2Diag (une alliance entre son laboratoire du CNRS et Alcediag, une filiale du groupe Alcen), la société de biotechnologie SkillCel, la société Vogo et le CHU de Montpellier, Franck Molina a activement travaillé au développement d’un test salivaire Covid-19, appelé EasyCov, ces derniers mois. Si nombre de laboratoires depuis le début de la pandémie se sont lancés dans de telles recherches pour mettre en place leurs propres tests Covid-19, le laboratoire de Montpellier a rapidement attiré l’attention des pouvoirs publics.

Fin avril, la Région Occitanie a octroyé une enveloppe de 236 839 euros au projet EasyCov et la ministre Frédérique Vidal s’est personnellement déplacée dans le laboratoire pour afficher son soutien au projet. Une fois de plus, la question du conflit d’intérêts, compte tenu de sa position au Care, se pose. Franck Molina est en effet rémunéré comme consultant par le laboratoire Alcen à hauteur de 12 000 euros par an, partie prenante du consortium pour les tests EasyCov, mais aussi par sa filiale Alcediag, également à hauteur de 12 000 euros par an, comme il le mentionne dans sa déclaration publique d’intérêts récemment mise en ligne.

Ce chercheur détient par ailleurs, comme il le précise dans le même document, 33 333 euros d’actions dans la société SkillCel, membre du consortium pour les tests salivaires EasyCov. Autant dire que son intérêt dans le développement de ces tests n’est pas uniquement scientifique. « En tant qu’expert du diagnostic, je ne pouvais évidemment pas ne pas essayer de développer un test Covid de terrain de nouvelle génération, à mon sens important pour compléter les tests déjà existants », explique-t-il à Mediapart. Pour lui, son test « n’a pas été favorisé par l’État puisqu’il ne fait pas partie de la stratégie des 700 000 tests français par semaine [qui ne porte que sur les PCR par prélèvements nasopharyngés – ndlr] ». Ajoutant avoir « déclaré tous liens d’intérêts » sur le site du ministère des solidarités et de la santé, il assure qu’une « procédure de déport est systématiquement mise en œuvre lorsque l’un [des membres du comité] est proche d’un dossier. Si cela est jugé nécessaire, alors le dossier peut même être analysé hors du comité Care ».

Après une première enquête de Mediapart sur les liens d’intérêts au sein des conseils scientifiques, les membres du Care ont finalement publié leur déclaration publique d’intérêts. Une charte déontologique relative aux conflits d’intérêts doit également être prochainement publiée. Selon le texte transmis à Mediapart, le Care entend mettre en œuvre un certain nombre de garde-fous. L’organisme prévoit ainsi : « Sur la base des déclarations publiques d’intérêts, les ministères chargés de la santé et de la recherche peuvent demander le déport des membres du Care, lorsque sont en jeu les intérêts qu’ils détiennent. La présidente du comité doit être en mesure de rendre compte de toutes les situations de liens d’intérêts dont elle a à connaître et de la manière dont ils ont été pris en compte dans les travaux. » Une initiative sans aucun doute nécessaire mais qui intervient bien tard, plus de deux mois après la création du Care.