Essai clinique de Rennes: des scientifiques réclament la transparence

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Des scientifiques britanniques réclament la publication de l'ensemble des documents liés à l'essai clinique d'une molécule du laboratoire portugais Bial, qui a tué un homme de 49 ans à Rennes. Le labo oppose le secret industriel.

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Une faute a-t-elle été commise lors de l’essai clinique mené à Rennes sur une molécule du laboratoire portugais Bial, en administrant une série de doses répétées simultanément à six volontaires, à partir du 7 janvier ? Ce groupe était formé de six hommes âgés de 28 à 49 ans, qui étaient les premiers à recevoir des doses multiples ; 84 patients avaient été précédemment exposés à des doses uniques, sans qu’un problème apparaisse. Dans le groupe de six patients exposés à des doses multiples, l’un est mort le 17 janvier, tandis que cinq autres ont dû être hospitalisés, dont quatre ont eu des symptômes graves.

Selon des scientifiques britanniques de la Royal Statistical Society (RSS), il est important, dans un tel essai, d’échelonner l’inclusion des patients, autrement dit d’administrer la molécule à un seul patient, puis d’observer un délai avant d’en traiter un deuxième, et ainsi de suite, afin de pouvoir stopper l’essai au plus vite si un problème apparaît.

Cette règle ne semble pas avoir été observée dans l’essai de la molécule de Bial, essai qui était mené par Biotrial, société prestataire installée à Rennes. Tout indique que les six patients ont reçu leur première dose le même jour, ou en tout cas dans un délai très rapproché. Selon la chronologie donnée par Marisol Touraine, ministre de la santé, dans une conférence de presse le 15 janvier, les six patients « auraient commencé à prendre le médicament le jeudi 7 janvier » ; après quoi « des premiers symptômes seraient apparus le dimanche 10 janvier sur une première personne », et « les cinq autres ont été hospitalisées progressivement depuis », l’essai ayant été stoppé le 11 janvier.

Il est donc clair que la chronologie est très resserrée. Les patients devaient, selon le protocole de l’essai, recevoir une dose par jour. Ce protocole, dont Mediapart avait demandé la divulgation à l’ANSM (l’Agence nationale de sécurité du médicament), a été publié par Le Figaro le 21 janvier. Le lendemain, l’ANSM a mis en ligne sur son site le protocole, accompagné d’un point d’information.

Les statisticiens britanniques estiment cependant que cette publication est insuffisante. La RSS avait étudié le problème après un essai clinique au Royaume-Uni, qui a entraîné des effets indésirables dramatiques en 2006 – sans faire de mort cependant – et avait conclu à la nécessité, lorsque l’on teste une molécule sur l’homme pour la première fois, de respecter un intervalle de temps entre l’administration du produit aux différents volontaires. Cet échelonnement a ensuite fait l’objet d’une recommandation par l’Agence européenne du médicament (EMEA). 

Selon la revue britannique Nature, des scientifiques, dont ceux de la RSS, observent que le protocole de Bial ne comporte aucune précision sur l’échelonnement des patients, et ne contient pas assez d’informations pour tenter de comprendre ce qui a pu se passer. Ils réclament en conséquence la divulgation de deux autres documents : le dossier du médicament expérimental, appelé BIA 10-2474 par le laboratoire, qui contient la description pharmacologique du produit ; et la « brochure pour l’investigateur », où sont détaillées les études précliniques sur la molécule, autrement dit les tests sur des animaux (souris, rats, chiens ou singes) qui ont permis d’évaluer un niveau de dose qui en principe devait être sans danger pour l’homme.

Les deux documents, comme le protocole, ont été remis par le laboratoire Bial à l’ANSM, qui les a examinés avant d’autoriser l’essai, le 26 juin 2015. L’Agence, contactée par Mediapart, indique que son souhait est de publier l’ensemble des documents, dans la mesure où un débat sur les conditions de l’essai s’est engagé dans la communauté scientifique. Un spécialiste que nous avons interrogé estime que le protocole de Bial ne lui semble pas poser problème, mais cette position n’est pas unanime et d’autres chercheurs pensent, comme la RSS, que les six patients n’auraient pas dû recevoir le médicament expérimental en un délai aussi court. La question se pose aussi de savoir si l’ANSM n’aurait pas dû imposer un échelonnement plus strict.

Quoi qu’il en soit, au moment où nous mettons en ligne cet article, l’ANSM n’a toujours publié ni la brochure pour l’investigateur, ni le dossier du médicament expérimental de Bial, expliquant avoir « reçu une opposition expresse du laboratoire Bial de publier » ces deux documents – que réclament les chercheurs britanniques. Selon l’Agence, Bial invoque la protection du secret industriel, couverte par l’article L311-6 du code des relations entre le public et l’administration. La question est posée de savoir si, dans cette situation exceptionnelle, l’intérêt de la santé publique ne devrait pas primer sur le droit du secret industriel.

Sheila Bird, biostatisticienne à l’université de Cambridge (Royaume-Uni), et membre de la RSS, déclare dans Nature : « D’autres études se déroulent en ce moment dans le monde, et nous voulons savoir quels étaient les problèmes de conception [dans l’essai de Bial]. »

Il faut ajouter que l’ANSM a nécessairement transmis ou devrait rapidement transmettre tous les documents dont elle dispose aux différents enquêteurs : le Parquet de Rennes ainsi que le pôle de santé publique du tribunal de grande instance de Paris ont été saisis, et une enquête de l’Igas (Inspection générale des affaires sociales) est également en cours.

Mais les scientifiques qui travaillent sur des essais cliniques souhaiteraient disposer d’informations aussi complètes que possible et aussi vite que possible. Des forums de spécialistes témoignent de l’irritation des chercheurs devant le peu de transparence du laboratoire portugais, comme le rapporte la revue britannique Nature. Force est de constater en effet que dans un premier temps, on n’a disposé que du nom de code de la molécule, BIA 10-2474, sans pouvoir connaître sa structure chimique précise. Qui plus est, l’essai n’apparaissait pas dans les bases de données publiques et il a fallu attendre la parution du protocole pour connaître son numéro dans la base européenne Eudract, où doivent normalement figurer tous les essais cliniques menés dans l’Union européenne depuis le 1er mai 2004 (ce numéro est 2015-001799-24).

Le protocole publié sur le site de l’ANSM (lire ici) contient des éléments de  description chimique de la molécule, et donne sa formule (3-(l-(cyclohexyl(methyl)carbamoyl)-1H-imidazol-4-yl)pyridine l-oxide); à noter qu'une autre formule a été donnée dans un article Wikipedia, tandis que la formule correcte, celle qui précède, est donnée dans un deuxième article en anglais). Mais de l’avis des scientifiques, il serait nécessaire de connaître plus précisément les études menées par le laboratoire sur la molécule, ainsi que le détail des essais sur des animaux, qui ne sont que décrits sommairement dans le protocole.

Bial s’est engagé dans un communiqué à collaborer pleinement à l’enquête afin que l’on puisse découvrir les causes de l’accident. Pourtant, le laboratoire portugais livre les informations au compte-gouttes, et fait preuve d'une grande opacité dans ses pratiques. Avant l’ANSM, Bial détient toutes les informations et rien ne l’empêche de les mettre à la disposition de la communauté scientifique, s’il veut réellement contribuer au dévoilement de la vérité.

Mais est-ce sa première préoccupation ? Une autre affaire qui concerne Bial, sans lien direct avec celle de Rennes, conduit à s’interroger. En juillet dernier, la presse portugaise faisait état d’une enquête de la police judiciaire pour corruption à l’encontre de Bial. Le laboratoire est suspecté d’avoir payé des médecins pour participer à des études et prescrire ses médicaments, et d’avoir versé des bonus pour des fausses prescriptions de médicament bénéficiant d’un taux de remboursement élevé. À ce stade, l’enquête ne semble pas avoir abouti à des mises en examen. Mais l’affaire ne plaide pas pour un sens de la transparence très développé au sein du laboratoire portugais.

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