Vaccins : une course sans fin Entretien

Mahmoud Zureik : « Il faut surveiller de très près l’efficacité et les risques des vaccins dans la vraie vie »

Epi-Phare exploite les données de santé des Français pour étudier l’efficacité et les risques des médicaments. Son directeur, le professeur Mahmoud Zureik, explique les méthodes de travail en pharmaco-épidémiologie, qui ont par exemple permis de chiffrer les décès dus au Mediator. Il pointe leurs limites, notamment le retard dans les remontées des données des hôpitaux.

Caroline Coq-Chodorge

19 octobre 2021 à 13h17

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Avec le Système national des données de santé (SNDS), la France dispose d’une des plus larges bases de données de santé au monde. Le groupement scientifique Epi-Phare, cofondé par l’assurance-maladie et l’Agence nationale de sécurité du médicament (ANSM), est chargé de l’exploiter pour éclairer le débat public en matière de santé publique. En juillet 2021, Epi-Phare a par exemple publié une très large étude, portant sur 67 millions de Français, détaillant les facteurs de risque face au Covid-19 : l’âge, les maladies chroniques, ou la défavorisation sociale. Le groupement participe aussi à la surveillance de l’efficacité et des risques des produits de santé, dont les vaccins du Covid.

Une vaccination à Pointe-à-Pitre, en Guadeloupe, le 6 août 2021. © Cedrick Isham Calvados/AFP

Le scandale du Mediator a démontré en France l’intérêt de l’exploitation des données de santé. Alors chercheur en épidémiologie à l’Inserm, Mahmoud Zureik a pu chiffrer en 2010 la mortalité due au Mediator. En 2012, il a rejoint l’ANSM pour y créer le pôle d’épidémiologie des produits de santé. Depuis 2018, il dirige Epi-Phare tout en poursuivant ses recherches en tant que professeur à l’université de Saint-Quentin-en-Yvelines.

Epi-Phare participe au dispositif de pharmaco-surveillance : pouvez-vous décrire le travail de pharmaco-épidémiologie mené à partir des données de santé de près de 67 millions de Français.


Mahmoud Zureik : La pharmaco-surveillance marche sur deux pieds. Le premier est la pharmacovigilance, basée sur la remontée de signalements par les professionnels de santé ou les patients, qui sont analysés par les centres régionaux de pharmacovigilance en lien avec l’ANSM. L’autre est la pharmaco-épidémiologie, assurée par Epi-Phare, qui surveille les effets indésirables, mais aussi l’efficacité des médicaments en vie réelle, sur l’ensemble de la population française.

Nous exploitons le Système national des données de santé (SNDS), qui regroupe depuis 2006 toutes les données de l’assurance-maladie – consultations chez les médecins libéraux et hospitaliers, médicaments remboursés délivrés en pharmacie, actes de biologie, soins infirmiers, transports en ambulance, etc. – et les données sur les hospitalisations, qui sont un résumé d’informations. Ce sont des données de remboursement, mais qui permettent de retracer une grande partie de l’histoire médicale des Français, sans pour autant dévoiler leur identité, car elles sont anonymisées. Elles nous permettent, par exemple, de relier l’utilisation d’un médicament à une hospitalisation, même des années après.

Comment la pharmaco-épidémiologie a fait progresser la pharmaco-surveillance ?

© DR

Classiquement, l’épidémiologie des médicaments utilise essentiellement deux types d’études. Les études cas-témoins essaient de remonter l’histoire médicale de patients à partir d’effets indésirables suspectés. Au contraire, les études de cohortes suivent l’histoire médicale de deux groupes de patients comparables, l’un ayant pris un médicament et l’autre non. Ce sont des études de terrain, qui peuvent prendre des années. En interrogeant l’immense base de données du SNDS, on peut obtenir des résultats très solides, très rapidement, comme pour le Mediator.

Le Mediator est donc le premier fait d’armes de pharmaco-épidémiologie en France ?

Le scandale du Mediator a en effet démontré la puissance de la pharmaco-épidémiologie. L’étude cas-témoins menée au CHU de Brest par le docteur Irène Frachon sur 30 patients atteints de valvulopathies cardiaques devait être élargie, confirmée. Le docteur Alain Weill, alors responsable du département d’études en santé publique auprès de l’assurance-maladie et maintenant directeur adjoint d’Epi-Phare, a interrogé en 2009 la base de données de l’assurance-maladie et des hôpitaux, en identifiant deux groupes de diabétiques comparables : l’un ayant pris du Mediator, l’autre pas. Au total, un million de diabétiques ont été inclus. Le premier groupe s’est révélé trois fois plus touché par des valvulopathies cardiaques. J’ai mené en 2010 avec une collègue de l’Inserm une seconde étude publiée en 2012, qui évalue entre 1 000 et 2 000 le nombre des décès dus au Mediator. Cette étude est basée sur le nombre de personnes ayant consommé ce médicament depuis sa commercialisation en France, elle évalue leur sur-risque de développer une valvulopathie cardiaque et leur risque de mortalité à la suite de cette valvulopathie.

Nous publions des études qui peuvent avoir de lourdes conséquences pour les autorités de santé [...].

Pendant dix ans, les deux services de pharmaco-épidémiologie de l’assurance-maladie et de l’Agence nationale de sécurité du médicament (ANSM) ont collaboré étroitement avant de créer ensemble Epi-Phare en 2018. C’est un groupement d’intérêt scientifique qui apporte une expertise publique et indépendante. Nous n’avons, bien sûr, aucun lien d’intérêt avec l’industrie pharmaceutique. Et, en tant que professeur à l’université de Versailles-Saint-Quentin, je n’ai pas non plus de lien hiérarchique avec l’assurance-maladie ou l’ANSM. Nous publions des études qui peuvent avoir de lourdes conséquences pour les autorités de santé, preuve de notre indépendance scientifique. Cela a été le cas pour le Mediator. C’est aussi le cas pour la Dépakine : nos études ont montré que la prise de cet antiépileptique par des femmes enceintes a causé chez leurs enfants 2 000 à 4 000 malformations graves, 17 000 à 30 000 troubles du neuro-développement.

Comment travaillez-vous sur les vaccins du Covid ?  

Notre travail ne se limite pas aux seuls vaccins. Nous avons aussi travaillé sur les médicaments du Covid, par exemple l’hydroxychloroquine, qui s’est avéré inefficace en prévention des formes graves de la maladie.

Le suivi des vaccins est évidemment une priorité : si les essais cliniques ont démontré une efficacité et une bonne tolérance, elles restent limitées par le nombre de participants et dans le temps. Il faut donc surveiller de très près leur efficacité dans la vraie vie et leurs effets indésirables à court, moyen et long terme. À la suite des signalements de pharmacovigilance, nous avons étudié les évènements cardiovasculaires graves chez les personnes âgées de 75 ans et plus, dans les 14 jours suivant leur vaccination par le Pfizer, au début de la campagne vaccinale. Le ratio est de 1, ce qui signifie que ces personnes âgées n’ont pas plus souffert de problèmes cardiovasculaires qu’une population comparable avant le début de la pandémie et de la vaccination. Nous menons actuellement le même type d’étude chez les personnes de moins de 75 ans, quel que soit le type le vaccin, et des études sur la survenue de myocardites et de péricardites chez les sujets jeunes. 

Ce sont les pays scandinaves qui ont alerté sur ces myocardites et péricardites, des atteintes cardiaques rares, non fatales et résolutives, chez des personnes jeunes vaccinées avec le Moderna. Ces même pays ont repéré les rares mais très graves thromboses associées à l’AstraZeneca. Pourquoi ont-ils toujours un temps d’avance en matière de pharmaco-surveillance ?

Ces pays sont des références mondiales en matière d’épidémiologie, ils y consacrent beaucoup plus de moyens, et ils ont des registres de données de santé beaucoup plus anciens, qui suivent leurs populations depuis 40 ou 50 ans. Ces données sont aussi plus complètes, elles permettent par exemple de suivre des familles entières. Et surtout, leurs remontées d’informations sont beaucoup plus rapides, quasiment instantanées, quand nous courons après les données. 

En France, nos données issues des hôpitaux sont actualisées avec deux à trois mois de retard [...].

En France, nos données issues des hôpitaux sont actualisées avec deux à trois mois de retard : c’est le temps nécessaire pour coder les actes, les transmettre. C’est un problème, mais le Covid nous a fait faire un énorme progrès : les hôpitaux transmettent aujourd’hui plus vite leurs données, auparavant elles étaient mises à disposition tous les ans, avec un an de retard. 

Vous venez de publier la plus grande étude, portant sur 22 millions de Français de 50 ans et plus, sur l’efficacité des vaccins.

Les vaccins Pfizer, Moderna et AstraZeneca se révèlent efficaces contre les formes graves du Covid à 93 % dans la cohorte de 75 ans et plus, à 92 % dans la cohorte des 50 à 74 ans. L’efficacité du vaccin se maintient à 5 mois. Mais notre étude a une limite, due au retard de 2 à 3 mois dans la remontée des données hospitalières : elle s’arrête au 20 juillet, avant que le variant Delta ne soit majoritaire. Il faut donc la poursuivre dans les prochains mois. Nous allons aussi étudier l’efficacité du vaccin Janssen.

De nombreuses femmes témoignent de retards de règles : la pharmaco-épidémiologie peut-elle confirmer ou infirmer ces signalements ?  

C’est typiquement le genre de questions à laquelle nous ne pouvons pas répondre avec le SNDS : un retard de règles ne justifie pas d’hospitalisations ou de médicaments spécifiques. Si ces femmes vont voir un médecin, nous ne connaissons pas le motif de la consultation. Nous n’avons donc pas de données. Pour élucider ces signalements, il faut faire des études de terrain, menées par des équipes académiques, qui prendront plus de temps.

Les vaccins ont-ils mis fin à la surmortalité due au Covid, qui a fait baisser l’espérance de vie des Français en 2020 ?

À l’heure actuelle, la balance bénéfice-risque de ces vaccins est extrêmement positive, sans aucun doute possible.

Je ne peux pas encore l’affirmer d’un point de vue scientifique, mais les études vont être menées, on aura la réponse. Le nombre de morts du Covid a beaucoup baissé, et il n’y a aucun signal d’une mortalité accrue associée aux vaccins. Je ne suis pas en train de dire qu’il n’y a d’effets indésirables, il y en a toujours, comme pour tout médicament. Mais la balance bénéfice-risque de ces vaccins est extrêmement positive à l’heure actuelle, sans aucun doute possible. Sans le vaccin, le variant Delta aurait fait un carnage. 

Êtes-vous optimiste pour les prochains mois ?

Il ne faut pas se leurrer sur les chiffres : 10 % des personnes vaccinées ne sont pas protégées contre les formes graves, soit 6 millions de personnes. Et il y a toujours 7 millions de Français de plus de 12 ans non vaccinés. On a donc un vivier très important de personnes qui peuvent être contaminées et certaines d’entre elles peuvent développer des formes graves. Contre l’infection, l’efficacité des vaccins est bien moins grande, aux alentours de 40 % et diminue en plus avec le temps. Un grand nombre de Français peut encore attraper et transmettre le virus, l’épidémie va donc se poursuivre cet hiver. Et nous ne sommes pas à l’abri d’un variant plus transmissible ou plus virulent. Mais je reste optimiste : avec les vaccins et les gestes barrières, qu’il faut absolument maintenir, on peut limiter les dégâts.

Caroline Coq-Chodorge


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