4- Identité et biologie: cet étranger que l'on fait soi

L'invention des greffes d'organes est née des recherches sur le système immunitaire et la défense du corps sur ce qu'il perçoit comme non soi. Mais les choses ne sont pas aussi immuables et ce qui était du soi peut devenir étranger, tout comme ce qui est aujourd'hui perçu comme étranger peut demain être reconnu comme étant du soi...

Quatrième volet d'une série d'enquêtes sur ce que dit la biologie de l'identité.

Texte: Nicolas Chevassus-au-Louis. Vidéo: Sophie Dufau

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S'il est une science qui s'est beaucoup préoccupée d'identité, c'est bien l'immunologie, branche de la biologie qui étudie le système immunitaire. Un de ses pionniers, Jean Dausset, décédé l'an passé, la définissait comme «la science de la défense contre le non soi dans le respect du soi». Cette définition pose d'emblée les deux concepts clés.

 

D'un côté le soi, caractérisé par le motif biochimique unique de protéines du système HLA (Human Leukocyte Antigen) présent à la surface de chaque cellule et qui permet l'identification par le système immunitaire –la découverte de ce système valut à Jean Dausset le prix Nobel de physiologie et de médecine en 1980. Comme il existe une quinzaine de milliards de combinaisons possibles de protéines HLA, chaque individu est unique. Même deux vrais jumeaux n'ont pas le même système HLA, qui constitue donc un genre de carte d'identité immunologique.

De l'autre le non soi, c'est-à-dire tout ce qui ne présente pas de système HLA à sa surface (bactérie, parasite) ou qui porte un système HLA différent (greffon) et est donc reconnu comme étranger par le système immunitaire.

 

Jean Dausset Jean Dausset
Alfred Tauber Alfred Tauber
Mais cette conception, quoique encore dominante, se fissure de toutes parts. Entre soi et non soi, les frontières s'avèrent poreuses et les exceptions à la règle selon laquelle le système immunitaire réagit toujours au contact d'un corps étranger se multiplient. Comme se le demandait dès 1994 le philosophe de la médecine américain Alfred Tauber, «le soi est-il une théorie ou une métaphore?».
La théorie du soi et du non soi, formulée en 1949 par l'Australien Macfarlane Burnet, prix Nobel de physiologie et de médecine en 1960, a clairement eu un immense mérite: celui de permettre l'invention des greffes d'organes. Les premières tentatives, dans les années 1950, se terminaient dramatiquement au bout de quelques jours par le rejet du greffon et la mort du patient. L'essor, dans la décennie suivante, des greffes n'a été possible que grâce à la découverte du système HLA.

Chez l'homme, il comprend douze grandes familles, et de multiples sous-familles constituant autant de groupes tissulaires au sein desquels la réaction de rejet immunitaire est moins forte. Cette découverte a permis les premières transplantations d'organes entre individus non apparentés, comme la description des groupes sanguins avait, dans les années 1920, permis l'essor de la transfusion sanguine.

250.000 personnes vivent aujourd'hui en Europe avec un rein, un foie, un poumon ou un cœur transplanté. On compte chaque année en France quelque 4.500 greffes d'organes. Le chiffre reste insuffisant face à la progression, d'environ 6% par an, du nombre de malades inscrits sur les listes d'attente. Il montre cependant que la greffe est à présent une technique très répandue.

Mais progressivement, à mesure que les greffes se généralisaient, l'appariement HLA s'est avéré être une condition nécessaire, mais nullement suffisante, du succès à long terme de la transplantation. Le rejet aigu du greffon, dans les jours ou les semaines qui suivent l'opération, est aujourd'hui bien maîtrisé par les médicaments, mais le rejet chronique, survenant après plusieurs années, reste un problème. Au bout de quinze ans, la moitié des reins greffés ne sont plus fonctionnels. Pour éviter que leur système immunitaire ne rejette le greffon, les patients doivent prendre de manière permanente un traitement immunosuppresseur lourd, coûteux et susceptible d'entraîner de graves effets secondaires: toxicité rénale, susceptibilité accrue aux infections, accroissement du risque de cancer. La greffe d'organe se généralise, mais ses mécanismes ne sont pas bien compris pour autant. «On ne peut aujourd'hui prédire si le système immunitaire d'un patient tolérera le greffon, ou au contraire développera une réaction d'hypersensibilité conduisant à un rejet chronique. De même, on ne peut pas savoir si un patient greffé peut, ou non, arrêter son traitement immunosuppresseur»,reconnaît Michel Goldman de l'Institut d'immunologie médicale de Charleroi en Belgique.

Maladies auto-immunes

Une des raisons de cette difficulté est que notre système immunitaire possède une prodigieuse mémoire. Toute substance ou tout corps étranger avec lequel il a été, un jour, en contact, est susceptible de laisser une trace, qui se matérialise sous la forme d'anticorps ou de lymphocytes capables de reconnaître la cellule étrangère et de la dégrader. Ces réactions de défense contre le non soi sont très spécifiques... mais pas totalement. Il suffit qu'un motif moléculaire à la surface du tissu greffé possède une certaine ressemblance avec un de ces corps étrangers que le système immunitaire a, dans le passé, appris à reconnaître pour qu'une réaction immunitaire se mette en place. Les lymphocytes attaquent alors le greffon qui se fibrose et perd progressivement sa fonction biologique.

le ver de la bilharziose le ver de la bilharziose
Ce phénomène de rejet reste interprétable dans le cadre de la théorie du soi et du non soi. Après tout, on peut comprendre que les lymphocytes soient trompés par ce mimétisme moléculaire dont on connaît d'autres exemples. Le ver responsable de la bilharziose, une maladie tropicale dont souffrent quelque 200 millions de personnes, possède ainsi, notamment à la surface de ses cellules, de nombreuses protéines ressemblant beaucoup à celles de ses deux hôtes: des mollusques d'eau douce, et l'homme. Lorsque sa larve pénètre dans la circulation sanguine, elle n'est donc pas reconnue comme étrangère par le système immunitaire. De même, le ver qui prolifère ensuite dans le foie n'est qu'imparfaitement reconnu comme faisant partie du non soi, ce qui expliquerait que sa longévité puisse atteindre dix ans.

En revanche, le mimétisme moléculaire pose des questions plus complexes quand il est à l'œuvre non plus dans le rejet d'une greffe, mais dans l'induction d'une maladie auto-immune comme la sclérose en plaques, la polyarthrite rhumatoïde ou le diabète de type I. Dans ces pathologies, le système immunitaire attaque un organe du corps qu'il reconnaît comme étranger. Leur compréhension a longtemps représenté un défi théorique pour les immunologistes. La théorie classique, énoncée par Macfarlane Brunet, postulait que le système immunitaire se constitue au cours de la vie embryonnaire par un double processus de hasard et de sélection. A la suite de modifications génétiques aléatoires, une très vaste bibliothèque de lymphocytes capables de reconnaître à peu près n'importe quel motif biochimique est d'abord constituée. Dans un second temps, les lymphocytes que le hasard a voué à reconnaître des motifs du soi sont éliminés dans le thymus et la rate. Cette «éducation immunitaire» est supposée éliminer tous les lymphocytes auto-réactifs. Or, il est clair depuis les années 1990 que cette élimination n'est pas complète. Seuls les lymphocytes réagissant fortement contre les molécules du soi sont éliminés. En revanche, ceux qui réagissent plus faiblement sont conservés et participent au bon fonctionnement du système immunitaire... ou à son dysfonctionnement lors des maladies auto-immunes.

«Plus un lymphocyte reconnaît un large répertoire de motifs chimiques, plus il a de chance de reconnaître aussi, même faiblement, des motifs du soi. Or ces lymphocytes à large spectre sont les plus précieux pour répondre à la grande variété possible des agents infectieux. Le système immunitaire est donc fondé sur cet équilibre fragile, toujours susceptible d'être rompu», observe Jean-Claude Ameisen, professeur d'immunologie à l'université Paris7.

Les causes de déclenchement des maladies auto-immunes restent mal comprises, mais il est établi que, dans certains cas, un phénomène de mimétisme moléculaire en est à l'origine. Les motifs biochimiques d'un agent infectieux ressemblent à ceux du soi, ce qui déclenche l'activation des lymphocytes qui les reconnaissent mais aussi de ceux qui sont faiblement auto-réactifs contre ce motif. C'est ce qui se produit dans le rhumatisme articulaire aigu, provoqué par des infections à streptocoque: la réaction immunitaire dirigée contre les streptocoques se retourne contre le tissu cardiaque qui partage des motifs biochimiques avec la bactérie.

Le cas de la grossesse

Le système immunitaire est donc capable de réagir contre le soi. Mais à l'inverse, il ne réagit pas contre des éléments relevant manifestement du non soi. C'est le cas du million de milliards de bactéries qui peuplent notre corps, et des milliards de cellules de notre mère qui sont passées à travers le placenta durant la grossesse (lire le deuxième volet de notre série). «Le système immunitaire apprend à reconnaître comme faisant partie du soi tout corps présent durant sa vie embryonnaire, qu'il corresponde, ou non, au soi entendu au sens génétique», explique Jean-Claude Ameisen.

Hippocrate Hippocrate
Mais c'est aussi le cas, de manière moins intuitive, lors de cette greffe réussie qu'est la grossesse. Pourquoi le fœtus ne déclenche-t-il aucune réaction immunitaire chez la mère, alors qu'il possède pour moitié un patrimoine génétique différent et constitue donc un corps étranger? La question, déjà soulevée dans l'Antiquité par Hippocrate, est longtemps restée une énigme. Les biologistes tentaient d'y répondre en soutenant que le placenta forme une barrière étanche maintenant le fœtus à l'écart du système immunitaire. Or, il n'en est rien et les échanges, de molécules autant que de cellules, sont nombreux à travers le placenta.

La réponse à cette énigme est venue de la découverte par l'équipe d'Edgardo D. Carosella à l'hôpital Saint Louis de Paris, dans les années 1990, d'un sous-système HLA dit HLA-G, présent dans les cellules de l'embryon dès les premiers stades de son développement. Des études in vitro ont ensuite établi que la molécule HLA-G est capable d'inhiber l'activité des lymphocytes de la mère, comme en une sorte de suspension transitoire –le temps de la grossesse– de la reconnaissance du non soi comme étranger. Ce travail de laboratoire a ensuite été validé par des observations cliniques: l'absence d'expression d'HLA-G par l'embryon dans des cas de fausses couches à répétition. Le système immunitaire reconnaît alors le fœtus comme un corps étranger qu'il rejette, comme il le ferait d'un greffon. «HLA-G agit donc comme un bouclier qui protège les cellules embryonnaires de la destruction par le système immunitaire de la mère», conclut Edgardo D. Carosella.

Résumons. Le système immunitaire est capable de réagir contre le soi dans des conditions non pathologiques. Première entorse à la théorie classique de l'immunologie. Il est aussi capable de ne pas réagir à des éléments du non soi, comme le fœtus ou les bactéries qui peuplent notre corps et les cellules de notre mère passées à travers le placenta durant la grossesse. Seconde entorse. Ces exceptions sont certes embarrassantes, mais elles préservent cependant la distinction cardinale entre soi et non soi. Mais celle-ci est remise en cause par les plus récents développements de la biologie cellulaire.

Les progrès de la microscopie ont en effet permis d'observer le très curieux phénomène de trogocytose (du grec trogo: grignoter) par lequel deux cellules échangent des fragments de leurs membranes, et donc des motifs HLA qu'elles portent.

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(Echange de fragments de membranes contenant la molécule HLA-G (marquée en vert) entre deux cellules. © Edgardo Carosella)

 

Cet échange très rapide ne dure que quelques heures mais il a cependant une conséquence fondamentale: une cellule peut acquérir transitoirement l'identité immunologique d'une autre. Tant que cet échange se fait entre cellules du même organisme, donc portant les mêmes motifs HLA, les conséquences en sont minimes. En revanche, si une cellule du soi échange un fragment de membrane avec une cellule du non soi –parasite, greffe ou tumeur–, c'est tout le fonctionnement du système immunitaire qui s'en trouve perturbé. Un lymphocyte programmé pour détruire les cellules reconnues comme faisant partie du non soi se verra ainsi attaqué par les autres lymphocytes, puisqu'il aura acquis à sa surface des motifs biochimiques du non soi.

Edgardo D. Carosella compare ce phénomène «à un soldat revêtant l'uniforme de l'armée adverse pour franchir les lignes ennemies. Certes, cela aidera, mais à la condition qu'avant de passer de l'autre côté du front, il ne rencontre pas l'un de ses camarades, ne soit pas pris pour un ennemi, et neutralisé par sa propre armée».

La trogocytose peut donc avoir des effets pathologiques, par exemple en permettant à une tumeur d'échapper à la destruction par le système immunitaire. Mais, comme c'était le cas des lymphocytes auto-réactifs, ce mécanisme de transfert d'identité peut aussi participer au fonctionnement normal de l'organisme. L'échange de fragments de membranes permettrait ainsi de multiplier les cellules du soi porteuses d'éléments du non soi, et donc d'amplifier, comme lors d'une réaction en chaîne, la tolérance acquise à une greffe.

Quand l'étranger devient soi

Faut-il donc abandonner définitivement cette opposition dichotomique entre soi et non soi immunologique? «Cette théorie a historiquement rendu de grands services à l'immunologie, mais elle souffre à présent de trop d'exceptions pour ne pas devoir être revue», explique Edgardo D. Carosella.


Pourquoi portons-nous en nous des cellules étrangères?
envoyé par Mediapart. - Regardez les dernières vidéos d'actu. Edgardo D. Carosella, immunologiste de l'hôpital Saint Louis. Echange de cellules mère-enfant

Pas plus que l'identité génétique, l'identité immunologique n'est immuable, contrairement à ce que laisse entendre l'idée de soi. «Comme le génome change au cours des mutations qui interviennent pendant le renouvellement cellulaire, les protéines exprimées à la surface cellulaire peuvent être modifiées au cours du temps. De plus, une cellule modifie en permanence son aspect extérieur et ses fonctions, ce qui s'accompagne de changements d'expression des protéines. Tout cela conduit à des changements de l'identité immunologique, aléatoires dans le premier cas et maîtrisés dans le second», explique Edgardo D. Carosella.

En d'autres termes, le soi immunologique possède une définition absolue dans l'instant, mais relative dans la durée. Cette perpétuelle transformation est même une des conditions de l'efficacité du système immunitaire. Des souris élevées en milieu stérile, dont le système immunitaire est donc peu stimulé par le contact avec des agents extérieurs, se révèlent ainsi très vulnérables aux pathogènes. Surtout, l'identité immunologique est impossible à délimiter de manière définitive. Ce qui était hier du soi peut devenir non soi, et ce qui est aujourd'hui étranger devient demain inclus dans ce soi..., qui ressemble définitivement autant à une métaphore qu'à une théorie.

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L'idée de cette série est née du triste débat de l'hiver dernier sur l'identité nationale. Les mots de corps (social), d'assimilation, de rejet... nous ont incité à aller voir du côté de la biologie, la science du vivant, ce que ces mots recouvraient, quels étaient les mécanismes en œuvre en dehors des fantasmes rhétoriques. Par ce regard un peu oblique, en interrogeant la science sur la frontière entre le moi et le nous et l'interaction entre moi et les autres, on constate que les plus récentes recherches peinent à définir, de façon indubitable, ce qui fonde un individu.

Ces enquêtes démontrent que ce que l'on dit être soi... ne va pas forcément de soi et qu'il ne faut donc pas trop compter sur la science pour dire ce qu'est l'identité. Elles ont été menées et écrites par Nicolas Chevassus-au-Louis, journaliste scientifique et auteur de plusieurs livres dont Savant sous l'occupation. Enquête sur la vie scientifique française entre 1940 et 1944 (Le Seuil, 2004) ou Un iceberg dans mon whishy: quand la technologie dérape. Sophie Dufau l'a accompagné pour les entretiens vidéo insérés dans les articles et dont vous pourrez retrouver l'intégralité sous l'onglet Prolonger des articles.

Voici le sommaire de cette série.

1- Les désillusions du gène

2- Ces autres qui sont en nous

3- Où s'arrête le moi?

4- Cet étranger que l'on fait soi

5- De l'identité biologique à l'identité nationale?