1- Identité et biologie: les désillusions du gène

Dix ans après l'achèvement du séquençage du génome humain, l'idée que l'ADN suffit à expliquer l'identité d'un individu est abandonnée. Car toute construction d'un organisme fait appel à des interactions complexes entre le patrimoine génétique et l'environnement. Premier volet d'une série d'enquêtes sur ce que dit la biologie de l'identité. Texte: Nicolas Chevassus-au-Louis. Vidéo: Sophie Dufau

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A, C, T, A, G, C, et ainsi trois milliards de fois. Un extrait de la séquence du génome humain. © National Human Genome Research Institute
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Le 26 juin 2000, Bill Clinton annonçait sur le perron de la Maison Blanche l'achèvement du séquençage du génome humain par un consortium international de laboratoires. La succession des quelque trois milliards de lettres chimiques –les nucléotides– constituant l'ADN de nos chromosomes était décrite. Ne restait plus qu'à en comprendre le sens. Après le temps du séquençage, venait celui du décryptage. La tâche serait longue, assuraient les biologistes, mais le plus dur était fait. Car l'ADN, c'était le grand livre de la vie. Le code-barres de chaque individu. Son programme spécifiant tout ce qui lui adviendrait.

Grâce à sa connaissance, on allait pouvoir comprendre la manière dont un individu se développe à partir d'une cellule œuf et acquiert progressivement les caractères qui le rendent unique. Ce qui nous distingue des grands singes comme ce qui singularise chaque être humain des six milliards d'autres. Ce qui demeure en nous, intangible, alors que nos cellules et les molécules qui les constituent ne cessent de se renouveler. Bref, comprendre tout ce qui constitue, sur le plan biologique, notre identité.


Cette ambition fut excessive. Et même infondée. «Beaucoup espéraient trouver des gènes spécifiques de l'être humain, expliquant la singularité de notre espèce. Cet espoir s'est avéré une illusion», souligne Michel Morange, professeur de biologie à l'université Paris 6.

Michel Morange, la désillution du programme génétique © 

Les vicissitudes des recherches sur le clonage, application pratique de l'idée selon laquelle l'ADN contient tout ce qui fait l'identité d'un individu, l'illustrent bien. On se souvient du tintamarre médiatique qui avait accueilli, en janvier 1997, l'annonce de la naissance de la fameuse brebis Dolly. Pour l'obtenir, les chercheurs du Roslin Institute en Ecosse avaient prélevé l'ADN d'une brebis adulte nommée Belinda. Ils l'avaient introduit dans une cellule œuf dont les chromosomes avaient été préalablement détruits. L'embryon avait ensuite été implanté dans l'utérus d'une brebis porteuse, comme lors d'une fécondation in vitro. Et Dolly était née, étonnamment semblable à Belinda. Si l'on pouvait ainsi comme photocopier un être vivant, n'était-ce pas la meilleure preuve que l'ADN contenait tout ce qui fait l'identité d'un individu?

Las. En 2003, Dolly, atteinte de vieillissement précoce et souffrant d'une infection virale pulmonaire, a été euthanasiée dans une discrétion contrastant avec les roulements de tambours qui avaient salué sa naissance.

Décès prématurés

Depuis, des centaines de mammifères, principalement des bovins, ont été créés par clonage dans le monde... à l'issue de centaines de milliers de tentatives.

Pour des raisons très mal comprises, les embryons produits par clonage connaissent en effet des taux d'avortement spontanés cinq à six fois supérieurs à ceux des embryons produits par fécondation in vitro dans le premier trimestre qui suit leur implantation dans l'utérus. La suite de la gestation est tout aussi problématique, avec des taux d'avortement spontanés avoisinant souvent les 50%. Et les animaux qui parviennent à terme ne sont pas pour autant en bonne santé, avec jusqu'à un tiers de décès avant l'âge de trois mois.

Contrairement aux apparences, ces deux souris sont des clones. © Emma Whitelaw, université de Sidney

Plus surprenant encore: les veaux nés par clonage ressemblent souvent fort peu aux animaux dont ils possèdent l'ADN. L'exemple le plus spectaculaire en est sans doute Laurel et Hardy, deux veaux nés le même jour au laboratoire de l'INRA à Jouy-en-Josas, mondialement connu dans ce domaine. Clonés le même jour à partir des mêmes cellules, ils pesaient respectivement 25 et 55 kilogrammes à la naissance!

La technique du clonage est donc loin d'être maîtrisée. Se heurte-t-elle à de simples difficultés techniques, que des recherches approfondies sur la biologie de la reproduction seraient à même de résoudre? Ou est-elle confrontée à un obstacle plus fondamental, à savoir l'insuffisance de la théorie selon laquelle l'identité d'un individu tient à la séquence de son ADN? Bien des arguments militent en faveur de cette seconde hypothèse.
Un détour historique est nécessaire pour comprendre le problème. Dès l'identification de la structure de l'ADN, en 1953, les chercheurs avaient été très impressionnés par deux propriétés de la molécule.

D'une part, sa très grande stabilité chimique, qui lui confère une surprenante résistance à la dégradation. On peut isoler ainsi des fragments de molécules d'ADN sur des squelettes préhistoriques et les séquencer. C'est par ce type d'analyse qu'a pu être établi, en mai dernier, que des croisements ont eu lieu il y a quelque 80.000 ans entre des hommes de Néanderthal et nos ancêtres Homo sapiens.

D'autre part, sa structure en double hélice, qui permet théoriquement une duplication à l'identique lors des divisions cellulaires qui conduisent de la cellule œuf aux centaines de milliards de cellules adultes. Il suffit que la double hélice s'ouvre et que chaque brin serve de matrice pour la synthèse d'un nouveau brin pour que l'on obtienne deux nouvelles molécules identiques. Ces deux propriétés faisaient de l'ADN un candidat idéal pour être, sur le plan moléculaire, ce qui demeure alors que tout change et donc un support de l'identité intemporelle de l'individu.

Or, il s'est avéré que la copie des molécules d'ADN précédant la division cellulaire n'est jamais parfaite. «La maintenance de l'identité génétique est un processus actif de l'organisme. Les mécanismes mis en jeu, très complexes, peuvent se révéler insuffisants et l'accumulation d'erreurs entraîne la formation de cancers et participe au processus de vieillissement», souligne Michel Morange, professeur de biologie à l'université Paris 6.

A chaque division, des segments d'une courte séquence qui se répète quelques milliers de fois aux extrémités de la molécule d'ADN sont ainsi rognés. La molécule d'ADN raccourcit très lentement, ce qui expliquerait au niveau cellulaire le vieillissement d'une cellule. Chaque cellule garderait ainsi une trace du nombre de divisions qu'elle a connues depuis la fécondation. Conséquence pratique: l'ADN d'une cellule adulte n'est pas exactement le même que celui d'une cellule œuf. C'est, entre autres, ce qui expliquerait nombre des échecs du clonage, ainsi que le vieillissement accéléré observé chez Dolly, dont l'ADN avait été prélevé sur une brebis âgée de six ans.

Tous des mosaïques

Un autre exemple de réarrangement de l'ADN contredisant le dogme de son immuabilité s'observe lors de la différenciation cellulaire, qui permet d'obtenir les cellules spécialisées des muscles, du cœur, du cerveau, ou encore du système immunitaire.

La théorie classique postulait que toutes ces cellules ont le même ADN, mais que celui-ci ne s'exprime pas de la même manière. Certains gènes s'expriment en gouvernant la synthèse de protéines, d'autres non, ce motif d'expression protéique caractérisant chaque cellule. Selon cette théorie, chaque cellule se différencierait en ne lisant que certaines pages du grand livre de l'ADN.

Or, on comprend à présent que ce sont des pages entières du livre qui sont arrachées dans de nombreux exemples de différenciation cellulaire. Quelque 4% des cellules du cerveau humain ont ainsi un nombre de chromosomes différents des 23 paires habituelles. De même, nombre de lymphocytes (ces cellules sanguines intervenant dans la réponse immunitaire, familièrement appelées globules blancs) féminins ont un seul chromosome X, et non deux, le phénomène étant de plus en plus marqué avec le vieillissement.

Ces anomalies chromosomiques, qui passaient jusque-là pour nécessairement pathologiques, comme dans la trisomie 21, peuvent donc faire partie du fonctionnement normal de l'organisme. Sur le plan génétique, nous sommes donc des mosaïques qui, vues de près, révèlent leur composition en des milliers de petits fragments (les cellules) porteurs d'un ADN souvent différent.

Cette impression de mosaïque s'accentue encore si l'on descend dans l'intimité moléculaire. L'ADN n'est en effet pas le seul constituant des chromosomes. Cette molécule longue de plusieurs centimètres est très repliée sur elle-même, formant des structures complexes qui l'associent à des protéines. Or, la forme de ces structures influence l'expression des gènes en protéines. Selon que le double brin d'ADN est plus ou moins replié, plus ou moins condensé, plus ou moins accessible, des gènes différents s'exprimeront.

De plus, la molécule d'ADN elle-même est modifiée chimiquement par l'ajout de petits groupes chimiques –les radicaux méthyl– sur certains de ses nucléotides. Là encore cette méthylation influence profondément l'expression génétique. Dans le grand livre de l'ADN, une même page peut être annotée de dizaines de manières, lui conférant à chaque fois une signification différente. «Même si ces modifications sont réversibles, elles sont néanmoins parfaitement transmissibles de génération en génération. L'altération de l'identité génétique peut donc être le résultat d'événements qui ne concernent pas directement la séquence d'ADN», observe Morange, qui souligne que l'étude de «l'épigénétique, entendu comme l'étude des influences de l'environnement cellulaire ou physiologique sur l'expression de nos gènes, est un des domaines les plus actifs de la recherche en biologie moléculaire.»

L'éq © 

Le poids de l'environnement

Après le tout génétique, le tout épigénétique. C'est en résumé le tournant que connaît aujourd'hui la biologie, à mesure qu'elle découvre que l'identité d'un organisme ne peut s'expliquer par la séquence de son ADN, mais par l'interaction de cette dernière avec l'environnement entendu au sens le plus large. Environnement cellulaire, tel qu'il se manifeste par le degré de repliement de l'ADN ou sa méthylation. Environnement physico-chimique conditionné par l'alimentation, l'exposition à des agents toxiques ou infectieux. Et environnement culturel ou affectif.

Cette dernière influence reste la moins bien comprise, même si d'étonnantes expériences commencent à en dévoiler l'importance.

Lorsqu'un gène induisant une pathologie grave du cerveau est introduit dans une lignée pure de souris, c'est-à-dire présentant toutes le même patrimoine génétique, tous les rongeurs d'un élevage standard décèdent au bout de la même durée. Mais si les souris sont élevées dans des cages différentes, offrant des possibilités d'exploration et d'activités physiques variées, une grande variabilité apparaît dans la survenue du décès.

A génome égal, la modification de l'environnement influe donc profondément sur le déroulement de la maladie. «La génétique a trop figé les configurations possibles que peut prendre l'identité d'un individu. Le tournant actuel vers l'épigénétique montre que les gènes ne sont qu'un champ de contrainte et de possibles, au sein duquel l'histoire et le contexte influent», observe Jean-Claude Ameisen, professeur d'immunologie à l'université Paris 7.

Dix ans après l'achèvement du séquençage du génome humain, l'idée que l'ADN suffit à expliquer l'identité d'un individu est donc abandonnée. Toute construction d'un nouvel organisme fait appel à des interactions complexes entre le patrimoine génétique et l'environnement, qui restent pour l'essentiel très mal comprises. Le séquençage a-t-il donc été inutile? Certainement pas. En identifiant les 22.000 gènes de l'ADN humain, il a en quelques sorte décrit tous les personnages d'un scénario qui reste à comprendre. «L'ADN n'est pas la molécule maître que l'on imaginait, mais il se révèle une molécule bien plus intéressante que ce que l'on pensait par sa complexité, par la diversité des possibilités que sa séquence offre à une cellule», reconnaît la biologiste et philosophe des sciences Evelyn Fox Keller, du Massachusetts Institute of Technology. Et celle qui fit partie des premiers détracteurs du programme génome humain lui reconnaît à présent un grand mérite: celui «de nous avoir fait l'extraordinaire cadeau de nous conférer l'humilité».

  • Retrouver l'entretien intégral avec Michel Morange sous l'onglet Prolonger de cet article
  • Prochaine enquête: «Ces autres qui sont en nous»

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